目前，全外显子组检测（Whole Exome Sequencing，WES）是临床上常用的遗传病诊断方法，可检测单个位点的变异及多个碱基的插入/缺失，但对于基因拷贝数变异、动态突变等其他突变类型存在局限性。中科基因为提高全外显子检测拷贝数变异的准确性，在设计探针时，除基因外显子区域，在全基因组范围内，侧重选择中国人群中高MAF值和高杂合率的SNP位点，作为SNP骨架；同时，随着生信分析内容及流程的优化、精进，使得对于其他变异类型的分析成为可能，中科基因生信团队对染色体到基因外显子水平的微缺失/重复分析，已积累一定经验。
下面给大家分享的案例存在一个等位基因缺失和另一等位基因的点突变。
临床信息：受检者，男，29岁。
临床表现：低钾血症，痛风，肾衰竭，髓质消耗，怀疑合并遗传性囊肿疾病。
检测项目：全外显子组测序
一代测序结果
二代测序分析图
变异评级：
1.CLCNKB:NM_000085.5:exon12:c.1093delC:p.His365fs
致病（PVS1+PM2_Supporting+PM3）
PVS1：移码突变，变异导致提前出现终止密码子，使其编码的蛋白在第365位氨基酸处发生移码，预测发生无义介导的mRNA降解（NMD）。
PM2_Supporting：根据ESP数据库、千人数据库、gnomAD数据库分析，该变异位点的最高人群频率为0。
PM3：在受检者反式位置上检测到致病变异。
2.Seq[hg19]del(1)(p36.13):g.16370929_16386546del
致病（PVS1+PM3_Very Strong）
PVS1：此段缺失包含CLCNKB基因。
PM3_Very Strong：曾报道至少6名患者携带CLCNKB基因c.[(?_-757)_(*410_?)del变异：3名患者另一变异为致病/可能致病c.[(?_-757)_(*410_?)del];[1000delG]､c.[(?_-757)_(*410_?)del];[887G>A]､c.[(?_-757)_(*410_?)del];[1150_1157delCCCCAGCA]；3名患者携带纯合变异[1]。
Bartter综合征3型临床表现为低钾代谢性碱中毒、低钾血症、高钙血症、高磷血症、高钙尿、肾钙质沉着病、佝偻病、尿酸化缺陷、低镁血症、身材矮小、智力障碍、全身无力、肌肉抽筋和胸痛。肾活检显示轻度肾小球旁器增生和严重肾小球肾炎[2-3]。遗传方式为常染色体隐性遗传，发病率未知。
CLCNKB基因相关Bartter综合征3型遗传方式为常染色体隐性遗传，受检者携带复合杂合致病变异，其兄弟姐妹有25%概率患病，50%概率为杂合携带者以及25%概率为野生型。
参考文献：
1.Han Y, Lin Y, Sun Q, Wang S, Gao Y, Shao L. Mutation spectrum of Chinese patients with Bartter syndrome. Oncotarget. 2017 Sep 27;8(60):101614-101622.
2.Fukuyama, S., Hiramatsu, M., Akagi, M., Higa, M., Ohta, T. Novel mutations of the chloride channel Kb gene in two Japanesepatients clinically diagnosed as Bartter syndrome with hypocalciuria. J. Clin. Endocr. Metab. 89: 5847-5850, 2004.
3.Simon, D. B., Bindra, R. S., Mansfield, T. A., Nelson-Williams, C., Mendonca, E., Stone, R., Schurman, S., Nayir, A., Alpay, H., Bakkaloglu, A., Rodriguez-Soriano, J., Morales, J. M., Sanjad, S. A., Taylor, C. M., Pilz, D., Brem, A., Trachtman, H., Griswold, W., Richard, G. A., John, E., Lifton, R. P. Mutations in the chloride channel gene, CLCNKB, cause Bartter'ssyndrome type III. Nature Genet. 17: 171-178, 1997.
