临床信息：受检者，女，27岁。临床诊断结节性硬化症，疑似多囊肾。

家族史：受检者父亲多囊肾，结节性硬化症。

检测项目：结节性硬化症基因检测(TSC1和TSC2)

检测结果：受检者携带1个致病的变异：TSC2基因NM_000548.4:c.5026_5035delCTGGACTACG杂合突变，与结节性硬化症2型相关。

一代测序结果

变异评级：

变异评级：致病

PVS1：移码突变，变异使其编码的蛋白自第1676位氨基酸开始发生移码，导致提前出现终止密码子，预测发生无义介导的mRNA降解（NMD）。

PM2_Supporting：无人群携带记录（数据来源：1000G、ExAC、ESP和GnomAD数据库）。

PP4：受检者临床表型及家族史符合结节性硬化症。

TSC又称bourneville病，是一种神经皮肤综合征，以神经系统表现和累及多器官的错构瘤为主要特征，呈常染色体显性遗传。发病率约为1:10000~1:6000，男女发病之比为2:1，无明显种族差异。TSC临床表现为全身多种组织和器官出现错构瘤样增生，主要表现为癫痫、智力发育迟缓、行为异常、色素减退斑、面部血管纤维瘤、鲨革样斑、心脏横纹肌瘤、肾血管肌脂瘤、肾囊肿等。其致病基因为TSC1基因和TSC2基因。

TSC1基因定位于9q34.1，含有23个外显子，编码相对分子量为130000、由1164个氨基酸组成的错构瘤蛋白(hamartin)。TSC2基因定位于16p13.3，含有41个编码外显子和1个无编码意义的引导外显子，编码相对分子量为190000、由1807个氨基酸组成的马铃薯球蛋白(tuberin)。TSC1和TSC2为肿瘤抑制基因，调节细胞的增生和分化，若TSC1或TSC2发生突变，则会导致肿瘤的发生。TSC基因具体功能如下：

(1)参与细胞周期的调节，并且对细胞的增生有抑制效应。TSC2基因编码的马铃薯球蛋白可与p27(一种细胞周期调控因子)结合，使其从复合物中分离，抑制其降解过程，p27水平表达上调，从而抑制细胞周期。TSC基因的突变使p27失活，导致细胞周期G1期缩短、S期延长，并诱导细胞死亡。

(2)参与细胞骨架的信号传导，引起细胞的黏附、生长和迁移。若发生TSC基因突变，则可减弱其细胞骨架调节作用，从而引起异常的细胞黏附、生长和迁移，最终导致细胞生长异常、过度增生，而出现错构瘤等异常病理改变。

(3)TSC基因可间接调控特异的DNA修复酶——8-羟鸟嘌呤DNA糖基化酶(8-Oxoguanine DNA Glycolsylase, OGG1)的转录活性，在DNA修复过程中起作用。

研究显示，致病基因TSC1和TSC2的突变与TSC临床表型之间存在一定的相关性：携带TSC1突变的患者临床症状普遍比携带TSC2突变的患者症状轻；TSC2突变通常会导致更严重的临床表型，较易发生癫痫、智力障碍、面部血管纤维瘤及肾错构瘤等，临床表型变异亦较大，且与结节大小有关。

TSC2基因相关结节性硬化症2型遗传方式为常染色体显性遗传，外显率100%，送检者的每个孩子理论上有50%的概率遗传该致病变异，生育前请通过产前诊断技术进行优生优育指导。