1.临床信息
受检者男性，14岁2个月
临床诊断：慢性肾病3期、胡桃夹综合征。患儿11年前因尿床于**市中心医院就诊，查尿蛋白2+，胡桃夹阳性，无浮肿，无血尿，无高血压，无尿频、尿急等，考虑胡桃夹综合征，后未予特殊处理，期间多次于当地县医院查尿常规提示2+-3+(具体不详，无报告单)，且尿床症状一直未缓解，1-2次尿床/周，3-4次小便/晚，并渐出现夜间饮水增多，夜尿增多，家长一直未予重视，2年前当地医院查肝肾功能，家长诉未见异常(无报告单)，半月前因尿床至我院就诊，门诊查尿素10.65mmol/L，肌酐159μmol/L，尿蛋白3+，泌尿系B超提示双肾缩小，遂拟“慢性肾小球肾炎”收入院，查尿素13.54mmol/L，肌酐181μmol/L，24小时尿蛋白4.01g/24h，考虑慢性肾病Ⅲ期现肾穿刺病理符合局灶性节段性肾小球硬化症。
2.全外显子组报告解读
2.1 变异信息展示
经全外显子测序，发现受检者携带PAX2基因的1个致病的杂合移码变异，与局灶性节段性肾小球硬化症7型、肾性眼缺损综合征相关。
2.2 变异对应疾病
PAX2基因变异与局灶性节段性肾小球硬化症7型有关。临床表现为严重的蛋白尿伴/不伴肾病综合征。一些患者发展为终末期肾病。超声显示回声增强、肾盂扩大、肾脏变小和肾盏憩室。此病以常染色体显性方式遗传，外显率不全，发病率未知[1]。
PAX2基因变异与肾性眼缺损综合征有关。临床表现为视网膜缺损、巩膜葡萄肿、视神经囊肿、视神经瘤、小眼球炎、色素变性、视力下降、视网膜脱离、慢性肾炎、肾脏小而畸形(肾发育不全)、肾小球数目少、肾小球增大(肾小球肥大)、高血压、蛋白尿、膀胱输尿管返流、血清肌酐升高、复发性肾盂肾炎、肾功能不全、乳头状肾综合征和终末期肾病，其他临床表现为高频感音神经性耳聋、中枢神经系统异常、皮肤柔软、韧带松弛和/或生殖器异常。此病以常染色体显性方式遗传，GeneReviews数据库记录此病外显率可能大于99%，其中眼部异常外显率大于77%，肾脏异常外显率大于92%，发病率未知[2-5]。
受检者的PAX2基因的第2号外显子上（位置：chr10:102509600）发生了1个移码变异（frameshift variant），c.143delG:p.Gly48Valfs*35，即编码区第143号碱基缺失，导致自第48号氨基酸开始发生移码变异，第82号氨基酸变为终止密码子，形成截短蛋白，无人群携带记录（数据来源：1000G、ExAC、ESP和GnomAD数据库）。Sanger测序结果显示受检者携带此变异，而受检者父母及妹妹均为野生型（附录4）。依据ACMG指南，判定该变异为致病的变异。
变异分级参考ACMG（The American College of Medical Genetics and Genomics）指南，分级依据为：
PVS1: 当一个疾病的致病机制为功能丧失(LOF)时, 无功能变异(无义突变、移码突变、经典±1 或2 的剪接突变、起始密码子变异、单个或多个外显子缺失)。
PM2: ESP 数据库、千人数据库、EXAC 数据库中正常对照人群中未发现的变异(或隐性遗传病中极低频位点)。
PM6: 未经父母样本验证的新发变异。
3.参考文献
1. Barua, M., Stellacci, E., Stella, L., et al. Mutations in PAX2 associate with adult-onset FSGS. J. Am. Soc. Nephrol. 25: 1942-1953, 2014.
2. Bower M, Salomon R, Allanson J, et al. Update of PAX2 mutations in renal coloboma syndrome and establishment of a locus specific database. Hum Mutat. 2012;33:457–66.
3. Negrisolo, S., Benetti, E., Centi, S., Della Vella, M., Ghirardo, G., Zanon, G. F., Murer, L., Artifoni, L. PAX2 gene mutations in pediatric and young adult transplant recipients: kidney and urinary tract malformations without ocular anomalies. Clin. Genet. 80: 581-585, 2011.
4. Iatropoulos, P., Daina, E., Mele, C., Maranta, R., Remuzzi, G., Noris, M. Discordant phenotype in monozygotic twins with renal coloboma syndrome and a PAX2 mutation. Pediat. Nephrol. 27: 1989-1993, 2012.
5. Parsa, C. F., Silva, E. D., Sundin, O. H., Goldberg, M. F., De Jong, M. R., Sunness, J. S., Zeimer, R., Hunter D. G. Redefining papillorenal syndrome: an underdiagnosed cause of ocular and renal morbidity. Ophthalmology 108: 738-749, 2001.
