TMB，MSI，BRAF，RAS等这些分子特征的分析和它们未来的临床检测可以为结直肠癌（CRC）患者的精准医疗提供一个新的分类，预测 CRC 患者预后并改善治疗方法，提高 CRC 患者的存活率。
本次主要介绍一线转移性结直肠癌患者中，这些分子特征对化疗+贝伐单抗和/或西妥昔单抗总体生存率（OS）的影响！注意，不是通过这些分子特征预测CRC患者对免疫治疗的影响哦！
2018CSCO指南中CRC姑息治疗一线方案
目前，用于晚期结直肠癌（CRC）患者治疗决策指导的分子标记物非常有限。基于此背景下，现在，对 2326例新诊断为晚期CRC患者的样本子集进行全面突变分析，结果表明，一些分子特征的改变（TMB等）可以预测CRC患者的预后情况。
TMB与CRC患者预后有关
研究背景
CALGB/SWOG 80405是一项随机III期试验，在接受化疗加贝伐单抗和/或西妥昔单抗治疗的一线转移性结直肠癌患者中，总体生存率（OS）无统计学差异。于是，对2326例CRC患者中的843例肿瘤DNA（92%为原发性，4%为转移，4%为未知）进行总体生存率（OS）基因标记的研究。看看DNA变异对CRC患者的生存影响。
研究方法
一、突变热点的基因分型：对11个基因进行了突变分析；
11个突变基因热点检测
二、MSI检测：Promega检测试剂盒；
三、TMB检测：FoundationOne产品。
研究结果
一、BRAF突变（100/843例）分析：BRAF野生型CRC患者比BRAF突变型CRC患者的OS更长（30.6个月 vs 13.5个月，P < 0.001）。
BRAF野生型CRC患者比突变型的OS更长
同时，不管BRAF是突变型，还是野生型，在贝伐单抗与西妥昔单抗两个治疗组间的OS并无明显差异。
两个治疗组间的OS并无明显差异
2，RAS突变（266/838例）分析：RAS野生型CRC患者比RAS突变型CRC患者的OS更长（32.1个月 vs 25.0个月，P < 0.001）。
RAS野生型CRC患者比突变型的OS更长
同时，不管RAS是突变型，还是野生型，在贝伐单抗与西妥昔单抗两个治疗组间的OS并无明显差异。
3，TMB分析：TMB-H的CRC患者比TMB-L的CRC患者OS更长（33.8个月 vs 28.1个月）。
在评估TMB和MSI的CRC患者中，89%为微卫星稳定性（MSS），中位TMB为 6 Mut/Mb；6%为MSI-H（中位TMB：52 Mut/Mb），5%为MSI-L（没有TMB结果可用）。在MSS患者中（89%），TMB-H肿瘤患者（>8 Mut/Mb，占23%）中位OS较TMB-L（< 8 Mut/Mb，占77%）肿瘤患者的OS更长（33.8个月 vs 28.1个月，P=0.02）。同时，两个治疗组间OS无明显差异。
TMB-H的CRC患者比TMB-L的OS更长
4，MSI分析：在MSI-H 的CRC患者中（52/827例），接受贝伐单抗治疗的中位OS比接受西妥昔单抗治疗的患者长（30.0个月 vs 11.9个月，P < 0.001）。这一发现对免疫疗法尚未在一线得到批准的CRC患者亚群治疗具有重要意义！！！
MSI-H的CRC患者中贝伐单抗比西妥昔单抗OS更长
同时，在MSS的CRC患者中，贝伐单抗与西妥昔单抗两个治疗组间的OS无明显差异。
MSS的CRC患者中贝伐单抗与西妥昔单抗OS相当
5，NRAS/KRAS/BRAF 三阴性的CRC患者比至少有一个突变基因的CRC患者中位OS要长（35.9个月 vs 22.2个月）。
无论PIK3CA突变与否，四阴性（NRAS/KRAS/BRAF/PIK3CA）与三阴性（NRAS/KRAS/BRAF）CRC患者的生存率没有显著差异。
在一线治疗的转移性结直肠癌患者中，TMB-L、BRAF和RAS突变是负向预后因素；TMB-H、BRAF和RAS野生型是正向预后因素。
MSI-H肿瘤患者从贝伐单抗获益多于从西妥昔单抗获益，证实MSI-H的这种作用的研究是有根据的。无论是作为一线治疗，还是作为对免疫检查点抑制剂没有反应或毒性很强的患者，这种方案对于MSI-H患者可能是更好的治疗选择。
在本研究MSS mCRC患者中，TMB对OS的影响不如其他标志物（如BRAF）强，其与直接治疗的相关性仍有待确定。由于TMB在这种情况下的相关性更多的是生物学上的，而不是临床上的，所以应该进行额外的分析来评估哪种相关性，TMB-H的MSS肿瘤具有免疫原性，其突变可产生新抗原，引起抗肿瘤的适应性反应。
参考资料：
1.Romero Diana,TMB is linked with prognosis.[J] .Nat Rev Clin Oncol, 2019.
2.Innocenti Federico,Ou Fang-Shu,Qu Xueping et al. Mutational Analysis of Patients With Colorectal Cancer in CALGB/SWOG 80405 Identifies New Roles of Microsatellite Instability and Tumor Mutational Burden for Patient Outcome.[J] .J. Clin. Oncol., 2019, undefined: JCO1801798.
